Melanoma: scoperta la proteina che aiuta le cellule tumorali a sfuggire all’immunoterapia

Un nuovo studio della Fondazione Nibit ha individuato il meccanismo con cui alcune cellule del melanoma sfuggono all’immunoterapia. La ricerca, pubblicata su Science Advances, è stata ripresa da Adnkronos, La Nazione e numerose altre testate italiane. I ricercatori senesi, guidati da Michele Maio e Anna Maria Di Giacomo, hanno scoperto che le cellule resistenti regrediscono verso uno stato immaturo. Per sopravvivere, si raggruppano e si proteggono a vicenda. Al centro del meccanismo c’è una proteina, NFATC2, che potrebbe diventare il bersaglio di nuove terapie. La scoperta nasce dallo studio clinico Nibit-M4 e apre la strada a combinazioni di farmaci più efficaci contro il melanoma metastatico.

di Lavinia Giganti | Giornalista | Dossier Salute

In sintesi

• Un nuovo studio della Fondazione Nibit, pubblicato su Science Advances, spiega perché l’immunoterapia non funziona per tutti i pazienti con melanoma metastatico.
• I ricercatori hanno identificato la proteina NFATC2 come il “regista” della resistenza al trattamento.
• Nei pazienti non responsivi, le cellule tumorali regrediscono verso uno stato immaturo e si raggruppano per proteggersi dal sistema immunitario.
• Lo studio nasce dalla sperimentazione clinica Nibit-M4, che ha combinato un farmaco epigenetico e un immunoterapico su 19 pazienti.
• I risultati sono stati confermati su oltre 400 pazienti di otto studi indipendenti, e apriranno la strada al nuovo trial Nibit-Ml1.

Melanoma metastatico: perché l’immunoterapia non funziona per tutti

Negli ultimi dieci anni l’immunoterapia ha cambiato le prospettive di cura per chi riceve una diagnosi di melanoma metastatico. Farmaci come gli inibitori dei checkpoint immunologici, tra cui l’ipilimumab, riattivano le difese naturali dell’organismo contro le cellule tumorali. Questi farmaci hanno in gran parte sostituito la chemioterapia nelle fasi avanzate della malattia, come spiega la Fondazione Airc nella sua guida al melanoma cutaneo. Il melanoma cutaneo, del resto, non è una malattia rara. In Italia rappresenta il terzo tumore più frequente sotto i 50 anni, con circa 12.700 nuove diagnosi stimate in un solo anno.

Nonostante questi progressi, non tutti i pazienti traggono lo stesso beneficio. Due persone con lo stesso tumore, trattate con la stessa terapia, possono avere esiti molto diversi. Alcune rispondono a lungo, altre sviluppano resistenza nel giro di pochi mesi. Capire perché questo accada è una delle domande più urgenti dell’oncologia moderna. Da questa risposta dipende infatti la possibilità di sviluppare combinazioni terapeutiche più mirate, capaci di funzionare anche su chi oggi non trae beneficio dai farmaci disponibili.

È proprio questa domanda ad aver guidato il nuovo studio della Fondazione Nibit. La ricerca è stata condotta da un gruppo dell’Università di Siena in collaborazione con il centro di biologia computazionale della University of Miami, in Florida. Il lavoro, pubblicato su Science Advances, parte da una sperimentazione clinica già in corso da tempo, lo studio Nibit-M4, sostenuto anche da Fondazione Airc per la ricerca sul cancro. L’obiettivo era trasformare l’osservazione clinica in una spiegazione biologica precisa, utile a orientare le cure future.

Lo studio Nibit-M4 e la scoperta della proteina NFATC2

Lo studio Nibit-M4, coordinato da Anna Maria Di Giacomo, ha testato su 19 pazienti con melanoma metastatico una combinazione in sequenza di due farmaci. Si tratta della guadecitabina, un farmaco epigenetico, e dell’ipilimumab, un immunoterapico già impiegato nella pratica clinica. L’idea alla base era semplice: prima “svegliare” il tumore, rendendolo riconoscibile al sistema immunitario, poi colpirlo con le difese attivate del paziente. I risultati a lungo termine sono stati incoraggianti, ma restava da capire perché la strategia funzionasse solo per una parte dei partecipanti allo studio.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno analizzato le biopsie dei pazienti prelevate prima e durante la cura, cellula per cellula. Hanno utilizzato tecniche avanzate di sequenziamento a singola cellula e di analisi spaziale dei tessuti. Nei pazienti che non rispondevano al trattamento, le cellule del melanoma cambiavano identità: regredivano verso uno stato immaturo e molto plastico pur di sopravvivere all’attacco immunitario. Queste cellule resistenti non erano sparse a caso nel tumore, ma si raggruppavano in aree compatte al centro della massa tumorale. Questa organizzazione spaziale ne stabilizzava il comportamento e le proteggeva a vicenda dagli attacchi del sistema immunitario.

L’analisi combinata dei profili genici ed epigenetici ha permesso di individuare nella proteina NFATC2 il “regista” di questo stato di resistenza. La proteina mantiene le cellule bloccate in una forma immatura e refrattaria alle cure, impedendo al farmaco epigenetico di completare il suo lavoro di riattivazione del sistema immunitario. I risultati sono stati poi confermati su un campione molto più ampio, oltre 400 pazienti provenienti da otto studi indipendenti condotti in diversi centri. Chi presentava queste cellule immature dopo il trattamento aveva sistematicamente una prognosi peggiore, a conferma che il meccanismo individuato non è un caso isolato.

Cosa cambia per i pazienti e le prospettive future

Per il professor Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena e presidente di Fondazione Nibit, questa scoperta rappresenta un salto di qualità nel modo di studiare la risposta alle terapie. “Non osserviamo più soltanto se una terapia funziona, ma comprendiamo in che modo modifica il tumore e perché alcune cellule resistono”, ha spiegato il ricercatore in una nota diffusa insieme alla pubblicazione dello studio. L’obiettivo futuro, secondo Maio, è sviluppare strategie capaci sia di attivare il sistema immunitario, sia di impedire al melanoma di adattarsi e nascondersi.

Questa doppia strategia è già al centro di un nuovo studio clinico, chiamato Nibit-Ml1, che la Fondazione Nibit sta sviluppando a partire da questi risultati. L’obiettivo è mettere a punto combinazioni di farmaci capaci di colpire insieme il sistema immunitario e i meccanismi molecolari, come NFATC2, che permettono al tumore di sfuggirgli. Un secondo filone di ricerca riguarda lo sviluppo di test diagnostici capaci di individuare, ancora prima di iniziare la cura, quali pazienti hanno più probabilità di sviluppare resistenza.

Per i pazienti già in cura, la scoperta non cambia da subito i protocolli attuali. Apre però la strada a esami più mirati, capaci di prevedere in anticipo chi rischia di non rispondere all’immunoterapia. Resta inoltre centrale la prevenzione: il melanoma cutaneo è tra i tumori più diffusi sotto i 50 anni in Italia, e la sua incidenza è in crescita da diversi decenni. La diagnosi precoce, attraverso il controllo periodico dei nei, resta lo strumento più efficace nelle fasi iniziali, quando spesso la sola chirurgia può risolvere la malattia senza bisogno di altre terapie.

Illustrazione/visual generata con AI a scopo illustrativo. Le informazioni contenute in questo articolo sono tratte da fonti autorevoli e hanno finalità divulgativa: non sostituiscono in alcun caso il parere del medico.

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