Alzheimer, il “punto di svolta” nel cervello che decide chi sviluppa la demenza

Perché alcune persone arrivano a cent’anni con il cervello pieno di placche di Alzheimer, ma restano lucide? Un nuovo studio pubblicato su Nature Medicine, firmato da VIB, KU Leuven e UK Dementia Research Institute, individua un possibile punto di svolta biologico. La chiave sarebbe nel comportamento della microglia, le cellule immunitarie del cervello, che in alcuni casi restano “resilienti” davanti all’avanzare della malattia. La scoperta, ripresa da diverse testate scientifiche internazionali, apre la strada a nuove terapie. Non solo eliminare le placche, ma anche proteggere questo meccanismo di difesa naturale.

di Lavinia Giganti | Giornalista | Dossier Salute

In sintesi

• Uno studio su Nature Medicine ha individuato un punto di svolta biologico nella progressione dell’Alzheimer verso la demenza.
• La chiave sta nel comportamento della microglia, le cellule immunitarie del cervello, davanti alle placche di beta-amiloide e alla proteina tau.
• I ricercatori hanno analizzato il tessuto cerebrale di anziani con e senza declino cognitivo, oltre a campioni di centenari cognitivamente sani.
• Esistono almeno due percorsi biologici diversi che permettono al cervello di restare resiliente nonostante placche e grovigli.
• Lo studio apre la strada a nuovi bersagli terapeutici, come la proteina TREM2, per rallentare o prevenire la demenza.

Perché le placche non sempre diventano demenza

L’Alzheimer è la causa più comune di demenza e colpisce oltre 55 milioni di persone nel mondo. Questo scenario riguarda da vicino anche l’Italia, dove l’invecchiamento della popolazione fa crescere ogni anno il numero di nuove diagnosi. Per decenni la ricerca si è concentrata su due segni distintivi. Da una parte le placche di beta-amiloide. Dall’altra i grovigli di proteina tau che si accumulano nel cervello. Ma la relazione tra questi segni e i sintomi non è mai stata semplice. Alcune persone convivono per anni con quantità enormi di placche e tangles senza mai sviluppare un declino cognitivo evidente. Altre, con carichi patologici simili, scivolano invece verso la demenza conclamata. Questo paradosso ha spinto gli scienziati a guardare oltre la semplice quantità di placche presenti nel cervello. L’obiettivo era capire come le cellule cerebrali reagiscono davanti a queste proteine anomale.

Tra i protagonisti di questa reazione ci sono le microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello. Il loro compito è sorvegliare i tessuti, eliminare i detriti cellulari e rispondere a eventuali danni. Con l’avanzare dell’Alzheimer, però, il loro comportamento cambia in modo drastico. In alcuni casi questo cambiamento sembra contribuire al danno neuronale. In altri casi, invece, aiuta il cervello a restare protetto. Questo tipo di equilibrio, tra difesa e danno, è centrale anche in altre malattie neurodegenerative. Comprendere quando la microglia diventa un’alleata, e quando diventa un problema, potrebbe spiegare molto. Potrebbe spiegare perché alcune persone restano cognitivamente sane nonostante la malattia nel cervello.

Lo studio: una mappa cellulare del cervello che invecchia

Per indagare questo fenomeno, il team di ricerca ha analizzato tessuto cerebrale donato da anziani. Alcuni con declino cognitivo, altri senza, oltre a campioni di centenari cognitivamente sani. Il tessuto proveniva da donatori che avevano scelto di mettere il proprio cervello a disposizione della scienza dopo la morte. I ricercatori hanno usato due tecnologie avanzate: la trascrittomica spaziale e il sequenziamento a singola cellula. Queste tecniche permettono di osservare il comportamento delle cellule cerebrali una per una. Allo stesso tempo, mantengono l’informazione sulla loro posizione esatta nel tessuto. Questo approccio ha permesso di identificare sei diversi stadi tissutali. Ognuno di questi corrisponde a una diversa fase della progressione dell’Alzheimer. Tra questi stadi è emerso un momento di svolta particolarmente rilevante.

Il punto di svolta separa le regioni dominate dalle placche di beta-amiloide da quelle in cui compaiono la tau e la neurodegenerazione vera e propria. Proprio in questo passaggio, la microglia cambia stato in modo netto. Nelle fasi iniziali, legate all’amiloide, le cellule assumono un profilo infiammatorio. Più avanti, in coincidenza con la comparsa della tau, le cellule cambiano ancora. Passano a uno stato diverso, definito “antigen presenting”. Questo stato è capace di segnalare la minaccia ad altre cellule del sistema immunitario. Secondo i ricercatori, questa transizione potrebbe rappresentare il momento critico. Un momento che decide se la malattia proseguirà verso la demenza oppure no.

Due strade diverse verso la resilienza, e le possibili terapie future

Uno degli aspetti più sorprendenti dello studio riguarda le differenze tra le persone resilienti. Gli ottantenni che avevano accumulato placche di amiloide, ma non avevano sviluppato demenza, mostravano solo la prima fase di risposta della microglia. Quella infiammatoria. Le loro cellule, però, non arrivavano mai alla seconda fase, quella collegata alla tau e alla neurodegenerazione. I centenari cognitivamente sani seguivano invece un percorso diverso. Il loro cervello attivava la fase più avanzata della microglia. Ma questa avveniva senza un forte accumulo di tau. In altre parole, la resilienza non dipende solo dall’assenza di danno. Dipende anche dal modo in cui il cervello gestisce la propria risposta a quel danno.

Questi risultati aprono nuove prospettive terapeutiche. Le terapie anti-amiloide approvate finora hanno mostrato benefici cognitivi piuttosto modesti. Questo sta spingendo la ricerca verso approcci complementari. Invece di puntare solo a eliminare le placche, le terapie future potrebbero avere un obiettivo diverso. Potrebbero cercare di preservare la prima fase protettiva della microglia. Oppure rallentare la transizione verso lo stato più dannoso. I ricercatori indicano in particolare la proteina TREM2 come un bersaglio promettente. TREM2 è già collegata al rischio genetico di Alzheimer. Il tempismo, sottolineano gli autori, potrebbe essere decisivo. Intervenire prima che l’infiammazione si leghi strettamente alla tau potrebbe offrire le maggiori possibilità di proteggere la memoria e le funzioni cognitive. Per i pazienti e le famiglie, la ricerca sta cercando strategie più mirate, non soltanto farmaci più potenti.

Illustrazione/visual generata con AI a scopo illustrativo. Le informazioni contenute in questo articolo sono tratte da fonti autorevoli e hanno finalità divulgativa: non sostituiscono in alcun caso il parere del medico.

Domande frequenti (FAQ)