Alzheimer: scoperto il meccanismo che regola la perdita delle sinapsi

Un gruppo di ricercatori dell’Università di Padova ha scoperto un nuovo meccanismo attraverso cui il cervello elimina le sinapsi danneggiate. Protagonisti della scoperta sono gli astrociti, cellule del sistema nervoso a lungo considerate semplice supporto ai neuroni. Al centro del processo c’è un recettore chiamato ACKR3. Nella malattia di Alzheimer questo meccanismo di pulizia sembra impazzire e contribuisce alla perdita delle connessioni nervose. Lo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Neurodegeneration, è stato ripreso da diverse testate nazionali. La scoperta apre nuove strade per possibili terapie contro una malattia che colpisce milioni di persone nel mondo.

di Lavinia Giganti | Giornalista | Dossier Salute

In sintesi

• Un team dell’Università di Padova ha scoperto un nuovo meccanismo che regola la perdita delle sinapsi nell’Alzheimer.
• Il protagonista è il recettore ACKR3, espresso dagli astrociti, cellule di supporto ai neuroni.
• ACKR3 riconosce un segnale sulle sinapsi danneggiate e guida gli astrociti verso la loro rimozione.
• Nei modelli sperimentali di Alzheimer questo meccanismo risulta iperattivo e contribuisce alla perdita patologica di connessioni.
• Ridurre l’attività di ACKR3 ha protetto le sinapsi e migliorato alcune funzioni cognitive negli animali da laboratorio.

Come il cervello ripulisce le sinapsi danneggiate

Nel cervello sano, le sinapsi sono i punti di contatto tra neuroni. Permettono la trasmissione dei segnali nervosi e vengono continuamente monitorate. Quando una connessione si danneggia o smette di funzionare, deve essere riconosciuta ed eliminata. Questo processo mantiene l’equilibrio delle reti neuronali. Il compito di pulizia è normalmente affidato soprattutto alla microglia, le cellule immunitarie residenti del cervello.

Meno indagato, fino ad oggi, era il contributo degli astrociti, un’altra famiglia di cellule gliali. Per decenni sono stati considerati poco più che un’impalcatura di sostegno per i neuroni. Le ricerche più recenti hanno invece dimostrato che partecipano attivamente al funzionamento del sistema nervoso. Intervengono anche nei processi di rimodellamento delle sinapsi, in salute e in malattia.

È proprio su questo fronte che si è concentrato il gruppo di ricerca guidato da Laura Civiero. La studiosa lavora al Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, grazie a un finanziamento Stars dell’ateneo. L’obiettivo era capire come gli astrociti partecipino alla rimozione delle sinapsi. E in che modo questo meccanismo si alteri nella malattia di Alzheimer, una delle forme di demenza più diffuse al mondo.

L’Alzheimer colpisce oggi milioni di persone in tutto il mondo e resta una malattia senza cura risolutiva. Comprendere a fondo i meccanismi biologici che portano alla perdita delle connessioni nervose è quindi una priorità assoluta per la ricerca. Ogni nuovo tassello, anche a livello cellulare, può contribuire a individuare bersagli terapeutici finora sconosciuti. Fino a poco tempo fa, gran parte degli studi si è concentrata sui neuroni e sulle placche di beta-amiloide, lasciando per lungo tempo in ombra il contributo delle cellule di supporto come la glia, oggi al centro di un rinnovato interesse scientifico.

Il ruolo degli astrociti e la scoperta del recettore ACKR3

Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Neurodegeneration, ha identificato un nuovo meccanismo. Attraverso di esso gli astrociti riconoscono e rimuovono le sinapsi alterate. Al centro del processo c’è un recettore chiamato ACKR3, presente sulla superficie di queste cellule. I ricercatori lo hanno individuato analizzando sistematicamente centinaia di geni coinvolti nella fagocitosi, il processo con cui le cellule inglobano ed eliminano materiale non più funzionale.

“Il nostro studio mostra che, nella malattia di Alzheimer, gli astrociti possono contribuire a questo processo attraverso il recettore ACKR3”, ha spiegato Civiero, prima autrice della ricerca. Il recettore funziona come una sorta di sensore molecolare. Riconosce un segnale specifico presente sulle sinapsi danneggiate e guida gli astrociti verso la loro eliminazione. Questo segnale è legato a una molecola chiamata Cxcl12, normalmente coinvolta nella comunicazione tra cellule del sistema immunitario e nervoso.

Il problema, secondo i ricercatori, nasce quando questo meccanismo diventa eccessivamente attivo. Nell’Alzheimer, l’iperattività di ACKR3 può portare gli astrociti a rimuovere un numero eccessivo di sinapsi sane o solo lievemente danneggiate. Questo contribuisce alla perdita progressiva delle connessioni neuronali che caratterizza la malattia fin dalle sue fasi iniziali.

Nei modelli sperimentali, i ricercatori hanno inoltre osservato un dato interessante. Sia il recettore ACKR3 sia la molecola che lo attiva risultano più abbondanti nel tessuto cerebrale di pazienti con Alzheimer, analizzato dopo la morte, rispetto ai cervelli sani. Questo suggerisce che il meccanismo sia specificamente coinvolto nella progressione della malattia, e non solo un effetto collaterale secondario di altri processi degenerativi già noti da tempo. Il dato rafforza l’ipotesi che gli astrociti non siano semplici spettatori, ma partecipino attivamente alla malattia.

Cosa significa per la ricerca sull’Alzheimer

Il dato più incoraggiante riguarda gli esperimenti condotti riducendo l’attività di ACKR3 nei modelli animali della malattia. In questi casi, i ricercatori hanno osservato una protezione delle sinapsi. Hanno anche registrato un miglioramento di alcuni aspetti della funzione cognitiva, un risultato che apre a possibili strategie terapeutiche mirate e finora poco esplorate nel campo delle demenze.

La scoperta si inserisce in un filone di ricerca più ampio. Negli ultimi anni gli scienziati hanno spostato l’attenzione oltre il singolo neurone. Guardano oggi al cervello come a un sistema complesso, in cui diverse popolazioni cellulari collaborano tra loro. Le cellule gliali, astrociti compresi, emergono sempre più spesso come possibili bersagli per rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative.

Resta da capire se e come i risultati ottenuti nei modelli sperimentali potranno tradursi in nuovi farmaci per l’uomo. Gli autori sottolineano che si tratta ancora di ricerca di base, condotta finora su cellule in coltura e animali di laboratorio. Il meccanismo individuato potrebbe però diventare un bersaglio farmacologico da testare nei prossimi anni, anche in combinazione con le terapie già disponibili, come gli anticorpi monoclonali oggi approvati contro la proteina beta-amiloide.

Il gruppo di Civiero prosegue intanto lo studio della glia anche nell’ambito della malattia di Parkinson. La ricercatrice ha ottenuto di recente un finanziamento della Michael J. Fox Foundation. È un segno dell’interesse crescente della comunità scientifica verso il ruolo di queste cellule, a lungo trascurate, nelle patologie neurodegenerative. Studiare la glia, sottolineano gli autori, significa aprire un fronte di ricerca ancora in gran parte da esplorare, che in futuro potrebbe affiancare gli approcci terapeutici oggi centrati soprattutto sui neuroni e sulle placche amiloidi.

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