Carcinoma colorettale, individuato un nuovo bersaglio per rendere efficace la chemioterapia

Una nuova strategia terapeutica potrebbe rendere di nuovo efficace la chemioterapia nei pazienti con carcinoma colorettale che non rispondono più ai trattamenti convenzionali. La scoperta arriva da un gruppo di ricerca italiano e apre a prospettive cliniche rilevanti in uno dei tumori più diffusi e complessi da trattare.

Il carcinoma del colon-retto rappresenta infatti una delle principali cause di mortalità oncologica, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia, quando le cellule tumorali sviluppano meccanismi di resistenza che rendono inefficaci i farmaci oggi disponibili.

Alla base di questa resistenza i ricercatori hanno individuato un preciso meccanismo molecolare, legato all’attività della proteina SMYD3, che sostiene la sopravvivenza delle cellule tumorali più aggressive. Bloccare questo processo potrebbe consentire di colpire il tumore in modo più mirato e duraturo.

L’asse SMYD3–c-MYC spiegato senza gergo

Immagina c-MYC come un direttore che, quando alza la bacchetta, attiva centinaia di geni che spingono le cellule a crescere e resistere agli stress. SMYD3 è un tecnico del suono: “metila” proteine (cioè aggiunge piccoli segnali chimici) e, così facendo, può far suonare più forte quella musica. Nel lavoro pubblicato su Signal Transduction & Targeted Therapy, firmato da un team che include ricercatori del De Bellis, si dimostra che SMYD3 metila direttamente c-MYC, ne potenzia la funzione e sostiene il programma delle cellule staminali del tumore. Spegnere SMYD3 – con ingegneria genetica o con molecole inibitorie – abbatte la tumorigenicità in vivo, riduce la capacità metastatica e indebolisce la “staminalità” in organoidi ricavati da pazienti. È il genere di evidenza preclinica che giustifica l’idea di portare un inibitore in trial clinico di fase iniziale.

Il ruolo dell’IRCCS “De Bellis”: non solo sede, ma hub scientifico

Qui è cruciale essere chiari: l’IRCCS “Saverio De Bellis” non è semplicemente lo sfondo della notizia. È uno dei motori della linea di ricerca che ha connesso SMYD3 a c-MYC, validato l’ipotesi su modelli da paziente e avviato lo sviluppo di candidati farmaco. Le comunicazioni istituzionali del De Bellis e della sanità regionale pugliese parlano esplicitamente di una “scoperta” che mira a “eradicare” le cellule staminali tumorali del colon-retto puntando sull’asse SMYD3–c-MYC; nella stessa cornice divulgativa compaiono riferimenti a un candidato, indicato come EM217, concepito per bloccare quel nodo e potenziare la chemioterapia. Tutto questo è coerente con gli articoli scientifici 2024–2025, che – con nomi e numeri – mostrano la fattibilità del blocco di SMYD3 e il nesso con resistenza e recidive.

Dalle riviste ai flaconi: cosa dicono gli studi più solidi (2024–2025)

1) La prova del meccanismo (2025)

Lo studio su Signal Transduction & Targeted Therapy è il pilastro. Mette in fila il meccanismo (metilazione di c-MYC da parte di SMYD3), le conseguenze sulla staminalità, gli effetti in vivo su crescita e metastasi e la fattibilità del blocco farmacologico. Il filo rosso è: per rendere meno aggressivo un tumore, non basta togliere benzina alla massa, bisogna spegnere la scintilla che lo riaccende.

2) La prova “farmaco-reale” (2024)

Nel 2024, un lavoro open-access su Journal of Experimental & Clinical Cancer Research ha presentato EM127, inibitore di SMYD3: in modelli colorettali (e di altre sedi) EM127 ha indebolito la risposta di riparo del DNA dopo chemioterapia e invertito traiettorie di chemioresistenza. È importante perché ci dice che non stiamo parlando solo di RNA e colture: esistono molecole con proprietà farmacologiche riproducibili che arrivano dove serve.

3) L’aggancio con il sistema immunitario (2025)

Non tutto è nella cellula tumorale. Un articolo su Cancer Immunology Research mostra che l’enzima USP15 può favorire l’immuno-evasione stabilizzando SMYD3, con aumento di segnali (come CCL2) che richiamano cellule mieloidi soppressive. Tradotto: se il tumore usa SMYD3 anche per “pilotare” il microambiente, allora il suo blocco potrebbe essere una leva per migliorare la risposta agli anti-PD-1 in contesti selezionati. È un’ipotesi da verificare clinicamente, ma con ottime fondamenta biologiche.

4) Il filo conduttore epigenetico (review 2025)

Una rassegna del 2025 su Biomolecules inquadra la famiglia SMYD nel cancro: funzione, regolazione e potenziale terapeutico. Il quadro generale rafforza la plausibilità di SMYD3 come bersaglio “di sistema”.

5) Il riconoscimento esterno (AIRC 2024)

Anche la Fondazione AIRC ha raccontato – in chiave divulgativa ma con taglio scientifico – i risultati sostenuti sull’asse SMYD3 al De Bellis, sottolineando il tema della resistenza ai chemioterapici come nodo da sciogliere con approcci mirati. È un tassello di contesto che conferma la robustezza del percorso.

Cosa cambia per i pazienti (e cosa no)

È corretto parlare di speranza informata, non di svolta già disponibile. Oggi EM127 (e il candidato EM217 citato nelle note divulgative) non sono farmaci prescrivibili: prima di arrivare in reparto servono protocolli di fase I/II per definire sicurezza, dosi, farmacocinetica, e per capire in quali sottogruppi la pressione su SMYD3 si tradurrà davvero in un vantaggio clinico. La buona notizia è che i dati 2024–2025 sostengono proprio questo passo: ci sono biomarcatori, modelli da organoidi e indicazioni su combinazioni ragionevoli (con chemioterapia e, se confermato, con immunoterapia).

Perché puntare sulle cellule staminali tumorali

L’oncologia moderna ha imparato che non tutte le cellule del tumore sono uguali. Una frazione relativamente piccola ha capacità di auto-rinnovarsi, dare origine ad altre cellule e, soprattutto, riaccendere la malattia dopo un apparente successo terapeutico. Sono le cellule staminali tumorali. Se riconosci il loro linguaggio – ad esempio il programma acceso da c-MYC e mantenuto da SMYD3 – puoi tentare di spegnere proprio la fonte che alimenta recidive e metastasi. È qui che la scoperta del De Bellis si distingue: propone un bersaglio che sta a monte, SMYD3, per depotenziare l’intero circuito.

Dove potrebbe entrare una terapia anti-SMYD3 nel percorso di cura

Nelle ipotesi più concrete, il blocco di SMYD3 potrebbe essere testato dopo le linee standard (chemioterapia, anti-EGFR in RAS-wild-type, strategie guidate da RAS/BRAF, eventuali approcci su MSI-H), cioè nei pazienti con malattia refrattaria o pluripretattata, dove il peso della chemioresistenza è maggiore. Un altro scenario, più ambizioso, è la finestra peri-operatoria (neo- o adiuvante) per i casi “ad alto rischio” di recidiva: colpire l’asse SMYD3–c-MYC a tumore visibile eradicato potrebbe ridurre la probabilità che “rimangano scintille”. Ma qui siamo nel territorio dei trial disegnati ad hoc. Il valore dell’IRCCS De Bellis sarà strategico proprio nella selezione dei pazienti, grazie all’uso di organoidi e biopsie liquide per monitorare il firmware del tumore nel tempo.

Punti di forza e cautele, senza trionfalismi

Punti di forza. Il bersaglio è biologicamente sensato e traslazionale; la prova su organoidi e su modelli in vivo è di qualità; esistono inibitori con attività documentata e un razionale forte per l’uso in combinazione (ad esempio con chemioterapia, potenziandone l’effetto e, forse, con anti-PD-1 in contesti selezionati). Il ruolo dell’IRCCS “De Bellis” non è periferico: l’istituto ha guidato il percorso, consolidato i dati e avviato il discorso sui candidati farmaco.

Cautele. Il carcinoma colorettale è biologicamente eterogeneo (MSS/MSI-H, RAS/BRAF, sedi, pretrattamenti): probabilmente non tutti i pazienti beneficeranno allo stesso modo. Storicamente, i farmaci epigenetici stimolano adattamenti: serviranno biomarcatori dinamici e disegni adattativi per anticipare le fughe. E, soprattutto, bisogna attraversare la valle tra “ottime precliniche” e “benefici clinici duraturi”. È un cammino che si misura in trial e risultati.

L’orizzonte prossimo: che cosa aspettarsi

Nel breve, potremmo vedere studi di fase I con inibitori di SMYD3 in monoterapia e in combinazione con chemioterapia, con endpoint di sicurezza, tollerabilità e segnali di attività biologica (riduzione di firme SMYD3–c-MYC su tessuto/biopsie liquide). Se i dati immunologici su USP15/SMYD3 verranno confermati in clinica, non sarà escluso un braccio con anti-PD-1 in co-somministrazione, partendo da coorti small-n selezionate. L’IRCCS De Bellis, che ha costruito questa storia, è nelle condizioni ideali per essere protagonista della fase di trasferimento clinico.

Conclusione: un’Italia che fa ricerca utile

Quando un IRCCS come il De Bellis porta su riviste internazionali un’idea che nasce sui tavoli e arriva ai banconi – SMYD3 come interruttore dell’asse con c-MYC, cellule staminali tumorali come bersaglio, chemioterapia da potenziare anziché sostituire – è una buona notizia per i pazienti e per il Paese. Non è una scorciatoia né una promessa lampo: è un percorso serio, che mette insieme biologia, chimica e clinica per cambiare, un passo alla volta, la traiettoria del carcinoma colorettale.

Per approfondire

Se vuoi addentrarti negli aspetti pratici e di prevenzione, su DossierSalute trovi:

• Segnali d’allarme del cancro del colon-retto – Come riconoscere precocemente i sintomi.
• Colon – sezione tematica – Diagnostica, terapie, qualità di vita.
• Colonscopia: guida alla procedura – Quando serve e cosa aspettarsi.
• L’esercizio fisico durante le cure – Perché muoversi aiuta anche in oncologia.
• Assistenza sanitaria personalizzata – L’orizzonte della medicina di precisione.

Fonti

1. Signal Transduction & Targeted Therapy (Nature, 2025) – Tailoring a novel colorectal cancer stem cell-targeted therapy by inhibiting the SMYD3/c-MYC axis (team con IRCCS De Bellis; organoidi da paziente; in vivo). (Nature)
2. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2024) – The novel SMYD3 inhibitor EM127… reverses cancer chemoresistance (inibitore con attività farmacologica e sinergia con chemioterapia). (BioMed Central)
3. Cancer Immunology Research (AACR, 2025) – USP15 facilitates colorectal cancer immune evasion through SMYD3/CCL2-dependent MDSC recruitment (intersezione con immuno-evasione; razionale per combinazioni). (AACR Journals)
4. Biomolecules (2025) – SMYD family in cancer: epigenetic regulation and therapeutic potential (review aggiornata su SMYD1–5 e scenari terapeutici). (AACR Journals)
5. Fondazione AIRC (2024) – Nota stampa su risultati del De Bellis: bloccare SMYD3 per evitare resistenza e aumentare l’efficacia della terapia. (airc.it)

foto:freepik