Alzheimer: la scoperta nascosta nel DNA che va oltre placche e grovigli di tau

Un gruppo di ricercatori americani ha scoperto che nel cervello dei malati di Alzheimer il DNA cambia forma. Non si limita ad accumulare le classiche placche di beta-amiloide e i grovigli di tau. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Science da Carnegie Mellon University, Università di Pittsburgh e Università di Washington. I ricercatori hanno scoperto che l’architettura tridimensionale del genoma nelle cellule cerebrali malate si “confonde”, alterando l’attività di geni fondamentali per i neuroni. È la prima volta che il fenomeno viene osservato cellula per cellula in tessuto cerebrale umano reale. La scoperta apre una pista nuova per capire, e forse un giorno curare, una malattia che in Italia riguarda già oltre 1,4 milioni di persone.

di Lavinia Giganti | Giornalista | Dossier Salute

In sintesi

• Un nuovo studio pubblicato su Science ha scoperto che nelle cellule cerebrali dei malati di Alzheimer il DNA si ripiega in una struttura tridimensionale diversa rispetto alle cellule sane.
• Il fenomeno, chiamato dai ricercatori “compartment mingling”, fa sì che le regioni attive e inattive del genoma si confondano tra loro, riducendo l’attività dei geni coinvolti nel funzionamento dei neuroni.
• La scoperta aggiunge un terzo livello alla biologia della malattia, finora descritta soprattutto attraverso le placche di beta-amiloide e i grovigli di tau.
• Per arrivare al risultato, i ricercatori hanno combinato una tecnica di sequenziamento su singola cellula con un nuovo modello di intelligenza artificiale chiamato Hicformer.
• In Italia vivono oggi oltre 1,4 milioni di persone con demenza, un numero che secondo le stime salirà a 2,2 milioni entro il 2050.

Cosa hanno scoperto davvero i ricercatori

Dentro ogni cellula il DNA non è disteso come un filo qualunque. Si ripiega in una struttura tridimensionale complessa. Questa struttura stabilisce quali geni sono accessibili e attivi in un certo momento. Gli scienziati la chiamano architettura del genoma. Funziona come un’impalcatura invisibile che decide quali informazioni genetiche la cellula può leggere, e quali restano chiuse in un cassetto.

Il team è guidato da Jian Ma della Carnegie Mellon University, con colleghi dell’Università di Pittsburgh e dell’Università di Washington. I ricercatori hanno analizzato campioni di corteccia prefrontale prelevati post mortem da 20 persone over 75: dieci con Alzheimer e dieci senza. Tutte avevano partecipato a uno studio di lungo periodo sulla demenza. Con una tecnica chiamata GAGE-seq, i ricercatori hanno misurato nella stessa cellula sia l’attività genica sia i contatti tridimensionali del genoma. Nelle cellule malate, le regioni di DNA normalmente distinte, quelle attive e quelle silenziate, tendono a mescolarsi tra loro. Gli autori chiamano questo fenomeno “compartment mingling”.

Un fenomeno che coinvolge tutto il cervello

Nelle cellule con Alzheimer i ricercatori hanno osservato anche meno contatti tra tratti di DNA vicini, e più contatti tra regioni lontane tra loro. Hanno trovato legami più deboli tra i geni e gli elementi regolatori che ne controllano l’accensione o lo spegnimento. Più il rimescolamento era marcato, più risultava bassa l’attività genica complessiva della cellula. Questo calo colpiva soprattutto i programmi legati al funzionamento di neuroni e sinapsi. Un dettaglio interessante: alcune di queste alterazioni compaiono in più tipi cellulari insieme. È un indizio che il fenomeno non sia un effetto isolato, ma un cambiamento più profondo nel cervello malato.

Nelle microglia, le cellule immunitarie del cervello, i ricercatori hanno rilevato segnali collegati alla senescenza cellulare. È il progressivo “invecchiamento” delle cellule, che ne riduce la capacità di funzionare bene. Il quadro riguarda diversi tipi di cellule cerebrali, non solo i neuroni. Anche le cellule di supporto del tessuto nervoso mostrano segni dello stesso rimescolamento. Il fenomeno sembra coinvolgere l’intero ecosistema cellulare del cervello, non un singolo tipo isolato.

Perché conta: un terzo livello oltre placche e tau

Da oltre un secolo l’Alzheimer viene descritto attraverso due segni distintivi. Il primo sono le placche di beta-amiloide, ammassi di proteine che si depositano tra i neuroni. Il secondo sono i grovigli di tau, filamenti proteici che si accumulano dentro le cellule nervose. Su questi due bersagli si è concentrata gran parte della ricerca farmacologica degli ultimi decenni. I risultati, però, restano fin qui parziali. I farmaci anti-amiloide approvati negli ultimi anni rallentano il declino cognitivo solo in parte. Non fermano la progressione della malattia, e comportano rischi ed effetti collaterali da monitorare.

“Le nostre osservazioni stabiliscono le alterazioni della cromatina di ordine superiore come una componente della patologia molecolare associata alla malattia, che oggi colpisce oltre 7 milioni di americani, un numero destinato a crescere”, ha dichiarato Hansruedi Mathys, dell’Università di Pittsburgh, tra gli autori dello studio. In altre parole, il modo in cui il DNA è impacchettato nel nucleo va considerato un terzo ingrediente della malattia, accanto ad amiloide e tau.

Non un’alternativa, ma un tassello in più

Non si tratta di un’alternativa alle teorie esistenti, ma di un tassello che si aggiunge. Gli autori sottolineano che l’Alzheimer “non può essere compreso un livello alla volta”. Capire come le diverse alterazioni si intreccino tra loro è il passo necessario per trovare nuovi bersagli terapeutici, finora rimasti nell’ombra, e per capire meglio i meccanismi con cui la malattia progredisce nel tempo.

Il tema riguarda da vicino anche l’Italia. Secondo Federazione Alzheimer Italia, oggi vivono nel nostro Paese oltre 1,4 milioni di persone con demenza. Le proiezioni indicano che il numero salirà a 2,2 milioni entro il 2050. Sarebbe il valore più alto in rapporto alla popolazione in tutta l’Unione Europea. Dietro questi numeri ci sono anche milioni di familiari impegnati ogni giorno nell’assistenza.

Come è stato condotto lo studio e cosa cambia ora

Un elemento chiave della ricerca è Hicformer, un modello di intelligenza artificiale sviluppato per lo studio. Il sistema collega la sequenza del DNA, le caratteristiche generali del ripiegamento del genoma e le mappe dei contatti fisici tra le diverse porzioni di DNA. È stato usato per prevedere l’attività genica nei diversi tipi di cellule cerebrali. Ha offerto ai ricercatori un banco di prova computazionale, utile a capire come le alterazioni della struttura del genoma possano modificare il comportamento delle cellule.

I ricercatori hanno anche incrociato questi dati con mappe spaziali del tessuto cerebrale intatto. In questo modo hanno collegato i cambiamenti molecolari, osservati cellula per cellula, a differenze nell’organizzazione del tessuto nel suo complesso. Un secondo studio, pubblicato in parallelo su Science da altri gruppi, ha esaminato un’area del cervello legata alla memoria. Ha trovato una perdita simile di organizzazione del genoma legata all’invecchiamento. Il fenomeno, quindi, non riguarderebbe solo l’Alzheimer, ma più in generale il modo in cui il cervello invecchia.

I limiti dello studio e i prossimi passi

Va detto con chiarezza che si tratta di una scoperta di biologia di base, non di una terapia pronta all’uso. Il campione analizzato è composto da appena venti persone. I tessuti esaminati provengono da cervelli post mortem, non da pazienti viventi. Gli stessi autori definiscono il lavoro un “quadro di riferimento” per futuri esperimenti.

Il prossimo passo, spiegano i ricercatori, sarà capire quali alterazioni contribuiscano davvero allo sviluppo della malattia. Altre potrebbero essere solo una conseguenza, non una causa. Bisognerà anche capire quali regioni regolatorie del genoma potrebbero diventare bersaglio di nuovi farmaci. La strada verso applicazioni cliniche resta lunga. Per la prima volta, però, punta in una direzione finora poco esplorata: quella dell’architettura stessa del genoma, il modo in cui il DNA è organizzato dentro ogni singola cellula.

Illustrazione/visual generata con AI a scopo illustrativo. Le informazioni contenute in questo articolo sono tratte da fonti autorevoli e hanno finalità divulgativa: non sostituiscono in alcun caso il parere del medico.

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