Malattia genetica del neurosviluppo: cosa cambia con la scoperta del gene GIT1

Un consorzio di ricercatori italiani ha identificato una nuova malattia genetica del neurosviluppo legata al gene GIT1. Lo studio, coordinato dall’IRCCS Oasi di Troina e pubblicato sulla rivista Brain, offre finalmente una diagnosi a famiglie rimaste per anni senza risposte.

di Lavinia Giganti | Giornalista medico-scientifica | Dossier Salute

Cos’è la nuova malattia genetica del neurosviluppo legata al gene GIT1

La malattia genetica del neurosviluppo individuata dai ricercatori italiani è una sindrome rara, non ancora descritta prima in letteratura scientifica. Colpisce lo sviluppo del cervello fin dalla vita intrauterina. Provoca microcefalia, cioè una circonferenza cranica più piccola della norma. Chi ne è affetto presenta anche alterazioni visibili alla risonanza magnetica cerebrale, disabilità intellettiva grave, tratti del volto riconoscibili e un ritardo della crescita. Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Brain, edita da Oxford University Press, ha coinvolto nove pazienti appartenenti a tre nuclei familiari: due italiani e uno francese. La ricerca porta la firma dell’IRCCS Oasi Maria SS. di Troina, in provincia di Enna, in collaborazione con il Policlinico “G. Rodolico-San Marco”, l’Università degli Studi di Catania e l’ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma.

Il progetto rientra nelle attività dedicate ai pazienti senza diagnosi della rete IDEA, il network pediatrico degli IRCCS italiani finanziato dal Ministero della Salute. Molte famiglie con figli affetti da disabilità intellettiva grave attraversano quello che i genetisti chiamano un percorso diagnostico senza fine. Girano da un centro specialistico all’altro per anni, spesso decenni, senza ottenere una spiegazione genetica precisa. La ricerca è partita dal lavoro clinico della dottoressa Pinella Failla e dei colleghi dell’IRCCS Oasi di Troina. Il gruppo ha osservato una numerosa famiglia consanguinea con più persone affette da disabilità intellettiva. Casi simili sono stati poi individuati in una seconda famiglia italiana seguita dallo stesso istituto. Il confronto con altri ricercatori internazionali ha permesso di individuare una famiglia francese con lo stesso quadro clinico. Le malattie genetiche rare, per la definizione dell’Unione Europea, colpiscono meno di una persona su duemila. Individuarne la causa richiede spesso anni di indagini cliniche e genetiche.

Come agisce il gene GIT1 nel cervello: il meccanismo scoperto dai ricercatori

Il gene GIT1 produce una proteina implicata nella formazione e nella plasticità delle connessioni tra i neuroni, chiamate sinapsi. Nella malattia genetica del neurosviluppo scoperta a Troina, entrambe le copie del gene, quella ereditata dal padre e quella dalla madre, presentano varianti che ne annullano la funzione. Gli scienziati parlano di varianti con perdita di funzione bi-allelica. Determinante per la scoperta è stata la combinazione tra genetica familiare classica e tecnologie moderne di sequenziamento del Dna. Il professor Marco Fichera, insieme ai biologi dei laboratori di Genetica Medica dell’IRCCS Oasi di Troina e del Policlinico di Catania, ha mappato l’intero genoma dei pazienti attraverso un’analisi chiamata linkage. Questa tecnica ha permesso di circoscrivere la regione cromosomica coinvolta nella malattia. Il passo successivo è stato il sequenziamento dell’esoma, la parte del genoma che contiene le istruzioni per produrre le proteine. Ha portato all’identificazione precisa del gene GIT1. Questo tipo di trasmissione ereditaria si chiama autosomica recessiva. La malattia si manifesta solo quando il figlio riceve una copia mutata del gene da entrambi i genitori. Ciascun genitore resta sano, perché porta una sola copia alterata.

Un contributo decisivo è arrivato dal gruppo di Marco Tartaglia dell’ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma. I ricercatori romani avevano identificato in modo indipendente GIT1 come gene candidato per la stessa condizione. Insieme ai colleghi siciliani, hanno confermato il ruolo della mutazione con esperimenti di laboratorio, sia in provetta sia in modelli animali. Per gli studi in vivo è stato utilizzato lo zebrafish, un piccolo pesce trasparente che i genetisti usano spesso per osservare lo sviluppo del sistema nervoso. Gli esperimenti hanno chiarito il meccanismo biologico alla base della malattia. La perdita di funzione di GIT1 altera la dinamica del citoscheletro cellulare, l’impalcatura interna delle cellule. Lo fa attraverso una riduzione dell’attività della proteina RAC1. Questo squilibrio compromette lo sviluppo corretto dei neuroni durante la vita intrauterina.

Cosa cambia per i pazienti e le famiglie: diagnosi e prossimi passi

La scoperta della malattia genetica del neurosviluppo legata a GIT1 cambia soprattutto un aspetto: ora esiste un bersaglio genetico preciso da cercare. Le famiglie che ricevono una diagnosi possono accedere alla consulenza genetica, un colloquio con uno specialista che spiega il rischio di trasmissione della malattia a eventuali altri figli. La diagnosi genetica permette inoltre di interrompere quella che i medici chiamano odissea diagnostica, la lunga serie di esami e visite spesso inconcludenti. Non è una notizia che promette una cura, i ricercatori lo sottolineano con chiarezza. È però un passo che restituisce alle famiglie una spiegazione medica solida. Su questa base si possono costruire percorsi di assistenza più mirati.

I ricercatori prevedono ora di ampliare lo studio ad altri pazienti nel mondo con sintomi simili, non ancora diagnosticati. L’obiettivo è capire quanto sia diffusa questa forma di malattia genetica del neurosviluppo. Vogliono anche verificare se esistano varianti più lievi del gene GIT1, associate a quadri clinici meno gravi. Il lavoro apre la strada a nuovi studi sul ruolo della proteina RAC1 nello sviluppo cerebrale, un meccanismo che potrebbe riguardare altre patologie neurologiche. Per le famiglie che sospettano una condizione simile in un figlio, il primo passo resta il confronto con un genetista clinico o con uno dei centri della rete IDEA. Solo uno specialista può valutare caso per caso l’indicazione a un test genetico mirato.