Ossigeno – Ozono terapia sistemica e locale in artrite reumatoide severa resistente ai farmaci

Comitato Scientifico

Introduzione

L’artrite reumatoide è una poliartrite cronica, anchilosante e progressiva, a patogenesi autoimmune e ad eziologia sconosciuta, che interessa la sinovia delle articolazioni.

Essa si configura come una patologia severa, non solo per i suoi effetti invalidanti a carico delle articolazioni interessate, ma anche per il coinvolgimento di altri organi ed apparati: sono tipici i noduli reumatoidi superficiali o profondi che possono formarsi a livello polmonare, dando fibrosi polmonare, pleurite o pleuropericardite, e il coinvolgimento oculare, con xeroftalmia, uveite e sclerite. Inoltre, vi è un’accelerazione dell’aterosclerosi coronarica: è infatti nota la correlazione tra i valori di PCR e la malattia aterosclerotica: valori di PCR uguali o superiori a 2,4 mg/l si associano ad un rischio doppio di insorgenza di patologia coronarica ed infarto, rispetto ai soggetti con valori inferiori ad 1 mg/l.

La malattia non riconosce una causa certa, ma esiste sicuramente un’influenza genetica, rappresentata da una sequenza genica all’interno dell’HLA DR4 e DR1 che è responsabile della suscettibilità alla malattia, ed è associata alla gravità della stessa.

Nell’80% dei pazienti vi è positività per il Fattore Reumatoide, che misura la presenza di anticorpi di tipo IgM, e più recentemente è stato scoperto un secondo marcatore diagnostico più specifico, ossia l’anticorpo anti-peptidi ciclici citrullinati.

I test più utili per la diagnosi sono: anticorpi anti-citrullina, fattore reumatoide, VES, PCR, ma la ricerca degli anticorpi anti-citrullina ha un’elevatissima sensibilità e specificità diagnostica.

Il quadro tipico dell’artrite reumatoide è costituito dall’infiammazione sinoviale, che determina distruzione della cartilagine, erosioni ossee, seguite da deformità articolare. Alcuni pazienti mostrano una malattia pauciarticolare, di modesta entità e con danno articolare minimo, mentre altri mostrano un quadro di poliartrite progressiva, senza fasi di remissione e con deficit funzionale importante.

Nella sinovite reumatoide, la lesione più precoce è rappresentata da un danno microvascolare, associato ad un aumento numerico delle cellule sinoviali che rivestono la cavità articolare, e seguito da infiltrazione perivascolare di leucociti polimorfonucleati.

La sinovia appare iperplastica, ipertrofica e edematosa, e protrude nella cavità articolare, sotto forma di proiezioni villose.

Le cellule endoteliali della sinovia reumatoide hanno lo stesso aspetto delle venule ad endotelio alto degli organi linfoidi, essendo state alterate dalle citochine al fine di facilitare l’ingresso delle cellule infiammatorie nel tessuto.

Negli infiltrati, la cellula predominante è il T linfocita, con un rapporto CD4+ (helper-inducer) >CD8+ (suppressor-citotossici). L’infiltrato reumatoide presenta inoltre B linfociti e plasmacellule producenti anticorpi.

I fibroblasti della sinovia, soprattutto a livello della sinovia che ricopre la cartilagine e nell’interfaccia osso-cartilagine (panno sinoviale), inducono la formazione di collagenasi e catepsina, in grado di degradare la matrice articolare,

Nelle sedi di erosione ossea sono particolarmente rappresentati gli osteoclasti.

La produzione locale di citochine spiega molte manifestazioni cliniche e fisiopatologiche della malattia: le molecole effettrici comprendono quelle prodotte dai T linfociti, come l’IL-2, IFN gamma, IL-6, IL-10, GM-CSF e TNF alfa, e quelle prodotte dai macrofagi attivati, come IL-1, IL-8, IL-10, GM-CSF e IGF, e quelle derivanti dalle altre cellule presenti nella sinovia, come IL-1, IL-6, IL-8 e GM-CSF.

All’infiammazione cronica del tessuto sinoviale si associa un processo acuto nel liquido sinoviale, con predominanza dei leucociti polimorfonucleati, che a livello della sinovia liberano numerosi fattori dell’infiammazione, amplificando il meccanismo prima descritto.

La distruzione dell’osso e della cartilagine sono maggiori nell’area di contatto con la sinovia infiammata (panno), che si allarga per ricoprire la cartilagine articolare.

Dal punto di vista sierologico, l’IL-1 e TNF alfa favoriscono il rilascio di collagenasi e proteasi, oltre ad attivare i condrociti in situ e far loro rilasciare enzimi proteolitici, in grado di degradare la cartilagine.

Inoltre, queste due citochine attivano gli osteoclasti, in grado di demineralizzare localmente l’osso.

Le manifestazioni sistemiche dipendono in buona parte dalle molecole flogogene rilasciate a livello della sinovia, tra cui spiccano IL-1 e TNF alfa.

A livello articolare, il paziente lamenta dolore aggravato dal movimento e rigidità, specialmente dopo inattività. Il dolore deriva dalla capsula articolare, riccamente vascolarizzata, e la tumefazione è provocata dall’ accumulo di liquido sinoviale e dall’ipertrofia della sinovia.l’articolazione colpita viene mantenuta in posiziona antalgica, spesso in flessione, determinando nel tempo anchilosi fibrosa e contrattura dei tessuti molli, con conseguenti deformità stabili.

Le localizzazioni sono bilaterali e simmetriche, e comprendono le articolazioni metacarpo-falangee, le interfalangee prossimali, i gomiti, i polsi, le ginocchia, l’anca e le metatarso-falangee.

In prossimità delle prominenze ossee, sulle superfici estensorie o nelle regioni iuxtaarticolari possono essere presenti noduli reumatoidi sottocutanei.

La mano presenta deformità caratteristiche, quali la deviazione radiale del polso, con deviazione ulnare delle dita (mano a colpo di vento), iperestensione delle articolazioni intefalangee prossimali con flessione compensatoria delle interfalangee distali (deformità a collo di cigno), deformazione in flessione delle articolazioni intefalangee prossimali ed estensione delle interfalangee distali (deformità a boutonnière), iperestensione della prima interfalangea, con flessione della prima metacarpofalangea.

I piedi presentano rotazione del retro piede, allargamento dell’avampiede e alluce valgo.

Esistono inoltre sintomi sistemici quali astenia e calo ponderale, o localizzazioni extra articolari, come accennato in precedenza.

La terapia comprende farmaci ad azione sistemica e ad azione locale. Tra i primi si distinguono i sintomatici (FANS e steroidi) e i farmaci di fondo, scelti in  base allo stadio della malattia.

In forme lievi: clorochina e sulfasalazina; in forma aggressiva: methotrexate e ciclosporina A. Sali d’oro, penicillamina, azatioprina non vengono più utilizzati per il rapporto rischio-beneficio troppo alto. Recentemente sono stati introdotti i cosiddetti farmaci biologici, che agiscono in maniera più selettiva e specifica, ma a causa dei costi molto elevati vengono impiegati solo nei casi non responsivi al methotrexate, e quando siano escluse infezioni importanti, insufficienza cardiaca e neoplasie.

Caso clinico

La Paziente è una donna di 50 anni. Presenta due familiari di primo grado affetti da artrite reumatoide sieropositiva.

La malattia ha esordio precoce, con algie a polsi e caviglie e rigidità muscolare degli arti inferiori a partire dai 12 anni. Dai 15 ai 19 anni la Paziente lamenta progressiva ingravescenza della algie, con tumefazione e versamento ematico pretibiale sinistro.

Gli esami ematici eseguiti a 22 anni mostrano positività per artrite reumatoide, e dai 23 anni sono assunti quotidianamente FANS e steroidi, a cui viene aggiunta la clorochina.

All’età di 26 anni la malattia si aggrava, e vengono introdotti nella terapia i sali d’oro. Negli anni si osservano varie riacutizzazioni severe e solo brevi periodi di miglioramento clinico, e sono progressivamente aggiunti ciclosporina, methotrexate e sulfasalazina.

Nonostante la terapia, la malattia evolve, interessando ginocchia, gomiti, alluci, con comparsa di noduli reumatici alle dita delle mani. Alla terapia in atto, viene aggiunta l’azatioprina, con lieve miglioramento clinico. I quadri radiologici e l’aspetto di mani e piedi rispecchia quanto prevedibile dalla malattia.

Dall’età di 34 anni si riscontra osteoporosi severa, che richiede ricoveri per terapia con difosfonati per via endovenosa.

In questi anni non si verificano significativi miglioramenti clinici, e la Paziente entra anche in uno studio sperimentale, che prevede l’impiego di claritromicina, associata a steroidi e FANS.

L’antibiotico viene assunto continuativamente per oltre un anno, quando viene sospeso per grave glossite e disgeusia intollerabile.

Dall’età di 41 anni, si associa la leflunomide ai farmaci già in uso, ma il quadro resta evolutivo, obbligando a ricoveri per dimagramento, deperimento, osteoporosi severa e fratture misconosciute della branca ileo-ischiopubica sinistra da terapia cortisonica di lunga durata.

I quadri radiologici del periodo mostrano fenomeni microerosivi articolari, assenza della rima radiocarpica e valgismo degli alluci, e miglioramento delle immagini a distanza di tempo.

Segnaliamo inoltre che dall’età di 33 anni la Paziente è stata costretta ad indossare calzature ortopediche, e dai 29 anni porta protesi dentarie, per danni verosimilmente imputabili agli effetti collaterali dei farmaci.

In sintesi, la Paziente è stata trattata nel corso degli anni con varie associazioni e posologie dei seguenti farmaci:

FANS  impiegati quasi quotidianamente dall’esordio della malattia, tranne nei brevi periodi di stabilizzazione, fino all’attuale impiego sporadico, legato alle sole crisi algiche, peraltro spesso risolventesi con il solo riposo/  STEROIDI (dai 4 agli 8 mg/die, dal 1989 al 2008, fino all’attuale impiego di 2 mg/die /  CLOROCHINA  /  SALI D’ORO  /  CICLOSPORINA  /  METHOTREXATE (da 1 cp da 2,5 mg nel 1988, ad una fiala da 7,5 o da 10 mg alla settimana, con periodi di sospensione, fino al 2008, fino all’attuale impiego di 1 fiala da 7,5 mg ogni 2 settimane

SULFASALAZINA  /  AZATIOPRINA  /  LEFLUNOMIDE  /  DIFOSFONATI  /  SODIO NERIDRONATO

La malattia non è mai stata in remissione per lunghi periodi.

Discussione

Data la nota capacità dell’Ossigeno-Ozono terapia di modulare il sistema immunitario, e dato il razionale esistente per la patologia osservata, si è pensato di impiegare sia le infiltrazioni che la GAET per trattare la Paziente.

Nell’artrite reumatoide, diversi studi (Dinarello, 1996; Wyeth Europe Ltd, 2000; Centocor BV, 1999) hanno dimostrato come la presenza di IL-1 abbia un ruolo preminente nella patogenesi e nella perpetuazione della patologia: essa, infatti, recluta i neutrofili a livello articolare, attiva i macrofagi e stimola la proliferazione e la differenziazione di T e B linfociti. IL-1 stimola inoltre i sinoviociti, da cui sono prodotte metalloproteinasi e collagenasi, i condrociti e gli osteoblasti, da cui sono prodotte altri mediatori destruenti la cartilagine articolare.

Le metalloproteinasi causano la degradazione dei proteoglicani, che porta alla distruzione cartilaginea.

I condrociti attivati inibiscono la sintesi dei proteoglicani, e producono altri fattori infiammatori che perpetuano il processo lesivo.

Inoltre, l’IL-1 favorisce il passaggio da osteoclasta precursore ad osteoclasta maturo, aumentando il riassorbimento osseo, e induce l’apoptosi degli osteoblasti, impedendo la riparazione ossea.

Viene inoltre impedita la formazione della matrice cartilaginea e dei proteoglicani, con ulteriore influenza sul mantenimento del processo riparativo.

Infine, IL-1 contribuisce alla presenza del dolore, poiché determina la produzione di PGE2, leucotrieni e PDGF.

In Letteratura, è stato dimostrato come l’impiego della GAET determini un calo della sintesi dell’IL-1 (Z. Fahmy), portando quindi ad un miglioramento del dolore, un calo della VES e dia una positiva correlazione con gli indici di Ritchie (risposta del paziente alla digitopressione sulle rime di articolazioni “signal”-gomito, polso, metacarpofalangee ecc.- o alla mobilizzazione passiva dei distretti non palpabili)

Inoltre, l’impiego della GAET è confortato da diversi studi presenti in Letteratura, come un open study coinvolgente 24 pazienti, sottoposti a 3 sedute settimanali di GAET (100 ml di sangue, alla concentrazione di 20 mcg/ml). Dopo 6 settimane di trattamento, i pazienti hanno mostrato un miglioramento generale, un calo del dolore e della rigidità mattutina, e una diminuzione dei valori degli indici infiammatori.

Un importante ruolo nella patogenesi e nel mantenimento del processo infiammatorio è svolto inoltre dall’IL-8, prodotta dai macrofagi e da altre cellule a livello sinoviale. Essa determina la formazione di GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor), fattore di crescita che stimola la produzione di leucociti neutrofili ed eosinofili e la loro chemiotassi nel liquido sinoviale.

Si è visto in Letteratura come le iniezioni periarticolari di Ossigeno-Ozono determinino il calo della formazione di IL-8, e conseguentemente della produzione di GM-CSF ad essa correlata, portando agli intuibili benefici a livello articolare.

Trattamento con ossigeno-Ozono

Data la base scientifica, a partire da giugno 2008, si decide perciò di sottoporre la Paziente a terapia con Ossigeno-Ozono, sia per via sistemica (GAET) (100 ml di sangue, alla concentrazione di 20 mcg/ml) CHE MEDIANTE INFILTRAZIONI LOCALI.

La frequenza della GAET è inizialmente BISETTIMANALE, PER CIRCA 3 MESI, successivamente SETTIMANALE per ulteriori 4 mesi, fino ad un mantenimento mensile, tutt’ora impiegato.

Dall’ottava seduta, vengono associate infiltrazioni alle articolazioni tibiotarsiche, delle mani e dei noduli eritematosi.

Dopo la prima seduta di GAET, la Paziente riferisce un miglioramento dell’attività respiratoria e del sonno. All’inizio del ciclo, viene lamentato un leggero aggravamento diffuso delle algie, seguito però in breve tempo da graduale scomparsa dei dolori notturni e a riposo, con aumento della forza muscolare di mani e piedi e riduzione delle algie cervicali.

Le articolazioni di mani e piedi riacquistano un colorito naturale, e migliorano le algie e la funzionalità a livello di tutte le articolazioni, e la Paziente non è più costretta ad indossare calzature ortopediche.

Le radiografie di mani e piedi del 2010 mostrano un quadro microerosivo stabilizzato e in certi punti migliorato rispetto al 2007.

L’articolazione tibiotarsica destra, prima causa di cadute per cedimento e molto dolente di notte, va incontro a miglioramento, caratterizzato da dolore di breve durata, che scompare con il riposo. Migliora la deambulazione, senza più necessità di cammino ad ampia base d’appoggio.

Per quanto riguarda gli indici infiammatori, gli esami ematici di ottobre ’86 mostrano una VES pari a 14 (1^a ora) e una PCR di 0,6 mg/dl, valori progressivamente in aumento negli esami, eseguiti a cadenza semestrale, dei successivi due anni, fino ad una stabilizzazione su valori medi di VES pari a 70 e PCR a 7,7 mg/dl, fino a picchi di VES a 100 e PCR a 11,3 mg/dl.

A 3 settimane dall’inizio delle GAET, i valori degli indici infiammatori sono drasticamente scesi: a luglio 2008 la VES alla 1^a ora era 19, e la PCR 0,8 mg/dl, per poi risalire a valori medi di VES di 25 e PCR di 1,6 mg/dl in tutti gli esami effettuati a cadenza annuale.

Gli anticorpi anti-citrullina hanno mostrato un valore di 63 nelle analisi del 16 marzo 2011, ma non abbiamo esami di confronto.

La MOC eseguita in data 29-03-2007 mostrava un quadro di osteopenia: a livello lombare T-score -1,6 e Z-score -1,1, a livello femorale T-score -2,0 e Z-score -1,7.

La MOC del 2009 mostra un quadro di osteopenia con valori lievemente ridotti rispetto al controllo precedente: a livello lombare T-score -1,9 e Z-score -1,2, a livello femorale T-score -2,3 e Z-score -1,9.

La MOC del 2011 mostra un quadro di osteopenia con valori lievemente migliorati rispetto al controllo precedente: a livello lombare T-score -1,1 e Z-score -0,3, a livello femorale T-score -2,2 e Z-score -1,7.

La Paziente ha diminuito sia il numero che la posologia dei farmaci in uso, in particolare il cortisonico, ridotto da 8 mg quotidiani a 4 mg nell’arco di 4 mesi, e nei successivi 18 mesi a 2 mg/die, e il methotrexate, da 10 mg assunti 1 volta alla settimana, a 7,5 mg ogni 2 settimane.

A 4 mesi dall’inizio della terapia, viene inoltre gradualmente ridotto l’uso dei FANS, precedentemente necessario quotidianamente, fino all’attuale situazione di impiego sporadico, legato alle sole crisi algiche, che risultano ridotte di frequenza e gravità, e risolvendosi spesso con il riposo. La Paziente stessa riferisce di essere meno dipendente dai farmaci.

Complessivamente, le riacutizzazioni della malattia sono sporadiche e di breve durata, e il quadro clinico risulta stabilizzato.

Conclusioni

I dati da noi riportati riguardano un caso di malattia particolarmente severa e refrattaria ai trattamenti convenzionali, ma essi sono stati convalidati anche in altri Pazienti da noi osservati, pur non potendo presentare una casistica numerosa o uno studio in doppio cieco, e hanno l’intento di proporre una discussione e un approfondimento  riguardo la possibilità di trattare una patologia sistemica e invalidante come l’artrite reumatoide mediante l’Ossigeno-Ozono terapia.

Il caso descritto merita un’attenzione particolare, poiché l’associazione della terapia convenzionale all’Ossigeno-Ozono terapia ha determinato il raggiungimento di un quadro clinico stabilizzato, con netta riduzione delle fasi di riacutizzazione della malattia, oltre ad un’importante riduzione della posologia e dell’assunzione dei farmaci e ad un miglioramento della qualità della vita della Paziente.

Dott. Gabriele Tabaracci

Dott. Gabriele Tabaracci

Dott.ssa Viviana CoviDott.ssa Viviana Covi