Incontinenza fecale: medicina rigenerativa applicata alla terapia chirurgica mininvasiva

Comitato ScientificoLa medicina rigenerativa è una grande promessa terapeutica per pazienti affetti da forme gravi di condizioni degenerative o traumatiche o per pazienti refrattari ai trattamenti convenzionali (1).

In questo contesto, le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono state ampiamente studiate per quanto riguarda il loro potenziale terapeutico. Le MSC sono cellule staminali adulte multipotenti in grado di autorinnovarsi e con alto potenziale di differenziazione e di proliferazione; si trovano nel midollo osseo (BM-MSC) e nel tessuto adiposo (ADSC).

Per lungo tempo, la fonte principale e tradizionale di MSC è stato il midollo osseo, ma il loro impiego è ancora limitato non solo perché le procedure per isolare le MSC sono altamente invasive e la quantità di cellule ottenute è bassa, ma anche perché il loro potenziale diminuisce all’aumentare dell’età del donatore.

Una promettente fonte alternativa di tali cellule potrebbero essere il tessuto adiposo e i tessuti neonatali, compresa la placenta (2) Recentemente, molte aziende hanno sviluppato dispositivi a sistema chiuso progettati per l’isolamento ADSC (3). Questi dispositivi automatici hanno migliorato i metodi per ottenere la riproducibilità dei risultati e la loro sicurezza in ambito clinico (4). Tra i vari dispositivi disponibili, la tecnologia Lipogems® (Lipogems International SpA, Milano, Italia) sviluppata da un ricercatore italiano (C. Tremolada MD) ha un ruolo emergente (5).

Procedura Lipogems®

La procedura completa comprende tre passaggi, i primi due sono comuni a tutti i casi in cui viene utilizzato il Lipogems®, il terzo è specifico per la particolare patologia e per il quale viene utilizzato.

Il primo passaggio consiste nella raccolta del tessuto adiposo.

 

Fig. 1 La soluzione salina contenente adrenalina viene iniettata nel tessuto adiposo sottocutaneo con una speciale cannula monouso

L’addome inferiore o laterale sono scelti come siti donatori per la raccolta di grasso, utilizzando una tecnica derivata dalla liposuzione chirurgica tradizionale. La raccolta del grasso viene effettuata 10 minuti dopo l’infiltrazione di soluzione salina e adrenalina diluita nell’area selezionata. (Fig.1) Una piccola cannula smussata con più fori ellittici distribuiti lungo la sua lunghezza viene utilizzata per l’aspirazione del grasso. Questa cannula monouso, collegata a una siringa da 10 cc, consente un’aspirazione rapida e atraumatica del grasso (Fig.2).

Fig. 2 La liposuzione viene eseguita con una cannula speciale connessa ad una siringa vacloc.

Questa procedura può essere eseguita in anestesia generale o in anestesia locale.

Seconda fase: processazione del tessuto adiposo con dispositivo Lipogems®

Il grasso aspirato viene immediatamente processato nel sistema chiuso Lipogems® (Fig.3).

Fig 3 Meccanismo dello strumento Lipogems® (da www.lipogems.eu )

Questo dispositivo usa e getta riduce progressivamente la dimensione dei frammenti di tessuto adiposo da cluster sferoidale con un diametro da 2,5 a 3,5 mm a un micro-cluster da 400 a 900 μm di diametro, eliminando sostanze oleose e residui di sangue che hanno proprietà pro-infiammatorie. I processi meccanici di microfrattura, lavaggio e filtrazione avvengono in un sistema completamente immerso in soluzione fisiologica senza presenza di aria, al fine di ridurre il volume del tessuto processato  e minimizzare l’eventuale azione traumatica sui prodotti cellulari. (Fig.4)

Il sistema consente la raccolta di tessuto adiposo microfratturato Lipogems® ricco di periciti e MSCs che sono naturalmente presenti nel tessuto adiposo (6).

Fig. 4 Processo meccanico di microframmentazione, lavaggio e filtrazione.

Il tessuto lipidico purificato viene raccolto in una siringa da 60 cc lasciata in posizione verticale per favorirne la decantazione per gravità al fin di rimuovere la soluzione salina eccessiva (Fig.5).

Fig. 5 Decantazione per gravità per purificare il tessuto grasso ottenuto con Lipogems.

Finalmente il prodotto finale viene trasferito in molte siringhe da 1 cc., pronte per essere iniettate  nuovamente nello stesso paziente.

Applicazioni cliniche di Lipogems®

La dimensione ottimale degli adipociti ottenuti consente una facile iniezione del prodotto Lipogems® che è stato testato e utilizzato in sicurezza in varie applicazioni cliniche.

Chirurgia generale: Lipogems® è utile e potente se iniettato nel tessuto atrofico e fibrotico dopo radioterapia. Sono stati inoltre riportati risultati promettenti in termini di ripristino dell’elasticità e dello spessore della pelle in pazienti sottoposti a chirurgia della testa e del collo e alla ricostruzione del seno.

Chirurgia ortopedica: l’iniezione intra-articolare di Lipogems® è in grado di favorire un miglioramento dei sintomi in caso di artrosi di ginocchio, caviglia, anca e spalla.  L’uso ortopedico è stato anche testato su legamenti o tendini lesionati, nelle lesioni meniscali, intorno alle ferite chirurgiche ed all’interno e attorno alle cavità residue dopo osteotomia.

Chirurgia plastica ricostruttiva ed estetica: in quest’area Lipogems® aiuta la guarigione delle ulcerazioni croniche della parte inferiore delle gambe e dei piedi, specialmente nei pazienti diabetici. La chirurgia estetica è un campo di applicazione in crescita; il prodotto può essere usato da solo o in associazione con tecniche chirurgiche tradizionali come lifting facciale, blefaroplastica e mastoplastiche additive.

Chirurgia orale-maxillo-facciale: durante tale chirurgia Lipogems® sembra migliorare la guarigione, l’osteointegrazione e la stabilità degli impianti nell’osso, specialmente nei pazienti con atrofia ossea e con varie difficoltà di guarigione (4).

Coloproctologia: Lipogems® è una valida alternativa per il trattamento dell’incontinenza fecale e delle fistole anali, dimostrando una importante capacità di rigenerazione a lungo termine della funzione muscolare e neurologica (2,3,6,7,8,9).

Trattamento dell’incontinenza fecale con tessuto Lipogems®

Terza fase della procedura Lipogems®: re-inoculazione nel paziente

Fig. 6 Lipofilling anale con tessuto Lipogems® sotto visione ecografica. transanale

Sotto guida ecografica endoanale, vengono identificati lo sfintere anale interno ed esterno. Usando una siringa da 1 ml, il tessuto Lipogems® viene inoculato nei difetti muscolari a livello dello spazio intersfinterico e tutt’intorno circolarmente nelle porzioni dello sfintere anale esterno facendo così un vero lipofilling anale (Fig. 6). In caso di evidente deficit di innervazione dei muscoli dello sfintere, Lipogems® può essere iniettato lungo il decorso del nervo pudendo per via transperineale ecoguidata (2).

Ecograficamente, le aree di inoculazione del prodotto Lipogems® appaiono iperecogene, indicative per alta concentrazione di cellule iperdense, mentre il tessuto adiposo circostante ha una densità inferiore equivalente ad immagini ecografiche ipoecogene.

La tecnica di iniezione nei pazienti è minimamente traumatica a causa della natura fluida del tessuto Lipogems® che può facilmente passare attraverso aghi sottili a smussati e può essere uniformemente distribuito nei tessuti bersaglio.

Questo metodo di trapianto di grasso microfragmentato, più che ottenere un effetto sul canale anale, fornisce una sostanza in grado di riparare le lesioni muscolo-nervose dell’apparato sfinteriale. La quantità di tessuto Lipogems® inoculato durante la procedura varia da 90 a 150 ml (2,6).

Risultati

In letteratura ci sono solo pochi articoli riguardo a questa tecnica per il trattamento dell’incontinenza fecale moderata o media con un basso numero di pazienti (globalmente 18 pazienti trattati). In questi lavori i risultati sono stati valutati con un esame proctologico accurato, valutazione pre e post-operatoria dello score di incontinenza Wexner (10), manometria ano-rettale, ecografia endo-anale e test sulla qualità della vita (FIQL) descritti da Rockwood mediante una valutazione psicometrica, basata su quattro scale (Stile di vita, comportamento sociale, Depressione/autopercezione, Imbarazzo) (11).

In particolare Giori nel suo lavoro (7), ha osservato un leggero peggioramento dei sintomi di incontinenza contemporaneamente ad una moderata diminuzione del tono anale di base rilevato alla manometria nell’intervallo tra il 3° mese e il 12° mese dopo la procedura.

In questo stesso periodo di tempo, l’ecografia endoanale ha rivelato che i depositi di Lipogems® inoculati si stavano gradualmente riassorbendo. Successivamente, tra il 12° e il 24° mese post-procedura, si è verificata una stabilizzazione dei sintomi dell’incontinenza, mentre si è osservato un lieve aumento manometrico della pressione anale a riposo associata ad un evidente aumento della pressione volontaria di contrazione.

Durante il secondo anno di follow-up, dopo l’assorbimento della componente cellulare del tessuto adiposo, l’indagine ecografica ha dimostrato la riparazione dello sfintere anale con restitutio ad integrum delle fibre muscolari. Il leggero peggioramento dei sintomi dell’incontinenza tra il 3° e Il 12 ° mese è, a giudizio di Giori, da attribuirsi all’assorbimento della componente adiposa di Lipogems® con perdita dell’effetto bulking che di solito si manifesta appunto tra i 6 mesi ed 1 anno, come si osserva anche con trattamenti che impiegano la tecnica tradizionale di lipofilling che oltretutto richiedono sempre un trattamento multiplo (12).

Considerazioni finali

Il trattamento dell’incontinenza fecale comprende pratiche chirurgiche o conservative sulla base della gravità dei sintomi. Esiste anche un trattamento alternativo minimamente invasivo che consiste nell’iniezione locale di bulking agent al fine di aumentare il volume dell’apparato sfinteriale. Questa procedura, che impiega materiali biologici o sintetici, migliora la pressione dello sfintere anale, ma la sua efficacia è fortemente limitata a causa dell’assenza di dinamismo e contrattilità dei materiali iniettati che sono anche soggetti a migrazione e riassorbimento.

Inoltre, i miglioramenti in continenza inizialmente segnalati con l’uso di queste tecniche non sono mantenuti a lungo termine (13).

Sulla base di studi clinici condotti sia nel campo dell’incontinenza urinaria sia in quello dell’incontinenza fecale, l’uso di MSC autologhe si è rivelato sicuro, minimamente traumatico, ben tollerato ed efficace nel migliorare i sintomi dell’incontinenza (2).

In particolare, nuove tecniche come il Lipogems®, che utilizza cellule staminali autologhe derivate dal tessuto adiposo con un prodotto facile da raccogliere e preparare, servendosi di un dispositivo direttamente in sala operatoria nel corso di un singolo intervento chirurgico, rendono l’uso di cellule staminali mesenchimali di semplice esecuzione.

Inoltre, questi sistemi sono poco costosi e facilmente applicabili nella pratica clinica (2).

Tuttavia, ci sono anche ombre in questa procedura: sebbene semplice, il metodo chirurgico non è ancora standardizzato (quantità di tessuto adiposo da iniettare, iniezione del tessuto anche in siti non lesionali, per esempio lungo il corso del nervo pudendo), che tipo di pazienti trattare (con quale grado di gravità dell’incontinenza fecale?).

Gli gli studi pubblicati riguardano un piccolo numero di pazienti e valutano l’efficacia del trattamento sui dati riportati dal paziente e soggettivi (nonostante l’uso di punteggi standardizzati e metodi diagnostici specifici come manometria anale ed ecografia endo-anale), mentre sarebbe utile analizzare tali risultati anche mediante una valutazione istopatologica.

Ne risulta come siano necessari più studi clinici con un numero maggiore di pazienti trattati con Lipogems® e studi multicentrici per confrontare la procedura di Lipogems® con altre tecniche disponibili per il trattamento dell’incontinenza fecale (14).

Bibliografia

  1. Bernardo ME, Pagliara D, Locatelli F. Mesenchymal stromal cell therapy: a revolution in Regenerative Medicine? Bone Marrow Transplant 2012; 47: 164-171.
  2. Ledda M , Lisi A , Giori  Stemm Cells .In: Mongardini M Gioffre’ M. Management of Fecal incontinence. Springer ed,2016:133-162.
  3. Bianchi F, Maioli M, Leonardi E, Olivi E, Pasquinelli G, Valente S, et al. A new non enzymatic method and device to obtain a fat tissue derivative highly enriched in pericyte-like elements by mild me-chanical forces from human lipoaspirates. Cell Transpl. 2013;22: 2063–77.
  4. Hicok KC, Hedrick MH. Automated isolation and processing of adipose-derived stem and regenerative cells. In: Gimble JM, Bunnell BA, editors. Adipose- derived stem cells. New York/Dordrecht/Heidelberg/London: Springer; 2011. p. 87–105.
  5. Tremolada C, Colombo V, Ventura C (2016) Adipose Tissue and Mesenchymal Stem Cells: State of the Art and Lipogems® Technology Development. Curr Stem Cell Rep 2(3): 304-312.
  6. Cestaro G, De Rosa M, Massa S, Amato B, Gentile M, et al.) Intersphincteric anal lipofilling with micro-fragmented fat tissue for the treatment of faecal incontinence: preliminary results of three patients. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne 2015; 10: 337-341.
  7. Giori A, Tremolada C, Vailati R, Navone SE, Marfia G, Caplan AI. Recovery of function in anal incontinence after micro-fragmented fat graft (Lipogems®) injection: two years follow up of the first 5 cases. CellR4. 2015;3 :e1544.
  8. Testa A, Verdi A, Termini L. New frontiers of the treatment of perianal fistulas: the autologous transplantation of stem cells adult multipotent cells derived from human adipose tissue. 6th National Congress of the Italian Society of Colorectal Surgery Patients First: Quality of Care, Management, Multidisciplinary Approach, Treviso, Treviso, 2015. Tech Coloproctol. 2015;19:757–91.
  9. Naldini G, Sturiale A, Fabiani B, Giani I, Menconi C. Micro-fragmented adipose tissue injection for the treatment of complex anal fistula: a pilot study accessing safety and feasibility. Tech Coloproctol. 2018 Jan;22:53-58
  10. Jorge JM, Wexner SD. Etiology and management of fecal Dis Colon Rectum 1993; 36: 77-97.
  11. Rockwood TH, Church JM, Fleshman JW, Kane RL Mavrantonis C, Thorson AG, Wexner SD, Bliss D, Lowry AC. Fecal incontinence quality of life scale: Quality of life instrument for patients with fecal incontinence. Dis Colon Rectum 2000; 43: 9-17.
  12. Bernardi C, Favetta U, Pescatori M. Autologous fat injection for treatment of fecal incontinence: manometric and echographic assessment. Plast Reconstr Surg 1998; 102: 1626-1628.
  13. Ratto C, Parello A, Donisi L, Litta F, De Simone V, Spazzafumo L, Giordano P. Novel bulking agent for faecal incontinence. Br J Surg 2011; 98: 1644-1652.
  14. Zhao Y,Betzler C,Popp F, Bruns C. Fair or foul:Time for standard protocols for potential application of adipose-derived stem cells ? J Stem Cell Res Ther 2014;4:220-221

 

Dott. Corrado Bottini